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CD133+ - Hämatopoetische Stammzellen

Der CD133+-Subpopulation wird in vielen Publikationen eine Schlüsselrolle bei der Neoangiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) zugewiesen. Am RTC konnten wir in Untersuchungen an Mäusen belegen, dass die intramyokardiale Applikation von Knochenmark- und Nabelschnurblutzellen nach Ischämie-Schäden positive Effekte auf die Neoangiogenese und auf das Überleben der Tiere im Infarktmodell bewirkt. Mit neuen Forschungsansätzen arbeiten wir daran, die zugrundeliegenden Steuerungsmechanismen aufzudecken.
Für die klinische Anwendung müssen Stammzellprodukte eine hohe funktionelle Stabilität aufweisen. Wir haben deshalb entsprechende Untersuchungen mit CD133+-Stammzellen durchgeführt. Ein Lagerungszeitraum von bis zu maximal 30 Stunden führte zu keinerlei Beeinträchtigung  von Qualität und Funktionalität der Zellprodukte, nach 72 Stunden hingegen zeigten sich signifikante Einbußen, was für den therapeutischen Einsatz von Bedeutung ist.
Maßgeblich für die Wirksamkeit von Stammzellen ist, dass letztere gezielt die geschädigten Areale erreichen. Wir haben in diesem Zusammenhang Modelle etabliert, mit denen die Migration humaner CD133+-Zellen in vitro über den Einfluss von SDF-1 in der Boyden Chamber und in vivo anhand eines xenogenen Transplantationsmodells durch Einspritzen in die Zirkulation des freigelegten Cremaster-Muskels der Maus untersucht werden können. Diese in vitro- und in vivo-Modelle werden jetzt weiter standardisiert und stehen in Kürze am RTC für die  Analyse von Patientenproben zur Verfügung.
 

 
 

CD271+ - Mesenchymale Stammzellen

Mesenchymale Stammzellen (MSC) gelten als vielversprechende Zellen zur Regeneration von Herzgewebe. In unseren Untersuchungen an immundefizienten Mäusen mit induziertem Myokardinfarkt (LAD-Ligatur) führte eine Injektion von MSCs aus Knochenmark (BM-MSC) zu einer signifikant verbesserten Herzfunktion, einer Reduzierung des kardialen Remodeling und einer erhöhten Überlebensrate. An Mäusen, die auf die gleiche Art mit MSCs aus Nabelschnurblut (CB-MSC) behandelt wurden, zeigte sich keine Verbesserung. Somit konzentrieren wir uns weiterhin auf Knochenmarkstammzellen und die Entschlüsselung von  deren Wirkmechanismen ist ein Schwerpunktthema am RTC. Bislang war es nicht möglich, MSC gezielt durch spezifische Oberflächenmarker sowie ihre Adhäsions- und Differenzierungskapazität frisch aus dem Knochenmark für den therapeutischen Einsatz zu isolieren. Über das Oberflächenprotein CD271 ist es uns jetzt erstmals gelungen, alle mesenchymalen Vorläuferzellen in einer Population mit immunomagnetischen Verfahren aus humanem Knochenmark aufzureinigen und  zu charakterisieren. Darüber hinaus konnten wir durch Mehrfachfärbungen weitere mesenchymale Marker auf frisch isolierten CD271+-Zellen nachweisen und das Nachweisverfahren in standardisierter Form etablieren. Hieraus erhoffen wir uns weitere neue Ansätze für die Entwicklung von optimierten Therapien.

 
 

Mesp1+ Progenitorzellen

Die direkte Programmierung pluripotenter Stammzellen („forward programming“) für eine gezielte Differenzierung in spezifische Zellen ist ein weiteres Ziel unserer Arbeitsgruppe. Dafür ist die Entschlüsselung der kardiovaskulären Stammzelldifferenzierung eine wichtige Voraussetzung. In diesem Zusammenhang konnte der Transkriptionsfaktor MesP1 als ein zentrales regulatorisches Element bei der Induktion der Kardiovaskulogenese identifiziert werden. Im Vergleich zwischen MesP1 und Nkx2.5 konnten wir erstmalig eine kardiovaskuläre Programmierung von murinen ES-Zellen zu verschiedenen Subtypen von Herzmuskelzellen erzielen. Jüngst erfolgte die Etablierung des MesP1 Promotors zur Isolierung gemeinsamer kardiovaskulärer Vorläuferzellen. Im nächsten Schritt wollen wir die MesP1 abhängigen Signalkaskaden weiter entschlüsseln.

 
 

Herzschrittmacherzellen

Das „Sick-Sinus-Syndrom” beschreibt eine Reihe von Erkrankungen der Schrittmacherzellen im Sinusknoten des Herzens. Zur Prävention und Behandlung der Herzrhythmusstörungen werden neben umfangreichen medikamentösen und elektrophysiologischen Therapien bei entsprechenden Krankheitsbildern Herzschrittmacher implantiert. Obwohl letztere gut etabliert sind, besitzen sie auch Schwachstellen, wie ihre fehlende Sensitivität gegenüber dem autonomen Nervensystem sowie ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Verletzungen der Gefäße oder des Herzmuskels. Des Weiteren sind hier die Batterie- und Elektrodenwartung dieser Geräte zu nennen. Durch zellbasierte Schrittmacher („biologische Schrittmacher“), die autonom einen stabilen Herzrhythmus induzieren, könnten u.U. einige der genannten Probleme umgangen werden. In einer jüngst erschienenen Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass Stammzellprogrammierung mittels des Transkriptionsfaktors Tbx3 in Kombination mit MHC-Promotor-Selektion zu hochreinen Schrittmacherzellaggregaten aus murinen ES-Zellen führt, deren Funktionalität wir in vitro und ex vivo  belegen konnten. Unser Ziel ist es nun, neue Faktoren und Zelloberflächenmoleküle zu identifizieren, mit denen die Zell-programmierungs- und –aufreinigungsansätze so weit optimiert werden können, dass eine Translation in die Klinik vorbereitet werden kann.

 
   

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