1. DFG-Sonderforschungsbereich Transregio 37
2.   Verbundvorhaben „Wertschöpfung in der Regenerativen Medizin – Pilotprojekt zum Abbau von Translationshemmnissen“, Aufbau eines Referenz-und Translationszentrums für kardiale Stammzelltherapie
3.  Verbundvorhaben „Entwicklung und Qualitätssicherung neuer Stammzelltherapien unter Einsatz hämatopoetischer (CD133+) und mesenchymaler (CD271+) Stammzellen zur Verbesserung der Regenerationsfähigkeit des Herzens“

1. DFG-Sonderforschungsbereich Transregio 37
Mikro- und Nanosysteme in der Medizin – Rekonstruktion biologischer Funktionen

Hannover, Aachen, Rostock
Laufzeit: 1.7.2007–30.06.2012

Wissenschaftler des RTC sind an drei Teilprojekten des SFB Transregio 37 beteiligt. Mehr Information zum Gesamtprojekt unter www.sfb-transregio-37.de

Teilprojekt A4: Laserinduzierter Vorwärtstransfer von Biomaterialien

Projektleiter:
Prof. Dr. rer. nat. Boris Chichkov, Hannover
Prof. Dr. med. G. Steinhoff, Rostock
Prof. Dr. med. Peter M. Vogt, Hannover

Mitarbeiter (Rostock): Ralf Gäbel
 

Projektziel: Das Tissue Engineering von Ersatzgeweben und -organen ist ein zentraler Teilbereich der regenerativen Medizin. Die Optimierung von Zellbesiedlungsverfahren mit Stammzellen steht dabei im Vordergrund. Durch die Modifikation einer aus der industriellen Elektrofertigung bekannten Technologie, dem Laser Induced Forward Transfer (LIFT), können biologische Stoffe jeglicher Art, inklusive vitaler Zellen mit höchster Reinheit und Präzision selektiert und dreidimensional in einer Empfängermatrix angeordnet werden. Sie erlaubt die Vorgabe von gewebsspezifischen Strukturen und damit die Herstellung von hochkomplexen Gewebekonstrukten. Dies soll in der Generierung von künstlichem Hautersatz und in der Besiedlung eines Cardiac Patches zur Regeneration von infarziertem Herzmuskelgewebe Anwendung finden.

Teilprojekt B2: Mikro- und Nanofaserstrukturen

Projektleiter:
Prof. Dr. rer. nat. Doris Klee, Aachen,
PD Dr. Nan Ma, Rostock

Mitarbeiter (Rostock): PD Dr. Nan Ma

Projektziel: Die aktuelle Entwicklung der rekonstruktiven Medizin hat hohe Anforderungen an moderne Scaffolds für das Tissue Engineering, die die passive Biokompatibilität weit übersteigen. Neben der Bioabbaubarkeit sind eine spezifische Oberflächenfunktionalität und eine dreidimensionale Struktur, die der des zu ersetzenden Gewebes möglichst ähnlich ist und die eine Vaskularisierung ermöglicht, Voraussetzungen für die Rekonstruktion funktionellen Gewebes.

Teilprojekt B5: Magnetische Polymer- Nanopartikel

Projektleiter: Prof. Dr. med. G. Steinhoff

Mitarbeiter: Dr. Wenzhong Li, Evgenya Delyagina, Weiwei Wang, Yue Zhang

Projektziel: Ziel des Projektes ist die Entwicklung von

• (i) einem effektiven Gen- und Drug-Delivery System basierend auf magnetischen Nanopartikeln (bezeichnet als „magnetische Vektoren") und
• (ii) einem maßgeschneiderten magnetischen Mikrosystem mit einer Polzeile für die gezielte Modifikation von Stammzellen mit einem magnetischen Vektor.

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2. Verbundvorhaben „Wertschöpfung in der Regenerativen Medizin – Pilotprojekt zum Abbau von Translationshemmnissen“, Aufbau eines Referenz-und Translationszentrums für kardiale Stammzelltherapie

Projektleiter: Prof. Dr. med. G. Steinhoff
Laufzeit: 1.09.2008-31.12.2012

Dieses Verbundvorhaben ist Basis für die Gründung des RTC. Zusammen mit mehreren Verbundpartnern wird in diesem Projekt die in Rostock initiierte kardiale Stammzelltherapie weiterentwickelt, so dass sie als qualitätsgesicherte und standardisierte Therapie bei entsprechender Indikation überall eingesetzt werden kann. Dafür müssen die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie den gesetzlichen Vorgaben entsprechend nachgewiesen werden.
Dies geschieht im Rahmen der klinischen Studie PERFECT und dem im folgenden dargestellten  Forschungsprogramm.

Begleitforschung zur klinischen Studie PERFECT

Im Einzelnen werden die folgenden Themen bearbeitet:

Das Deutsche Herzzentrum Berlin (Prof. Christoph Stamm, Andreas Bader) befasst sich mit der Charakterisierung protektiver Effekte von CD133+ auf ischämische/hypoxische Kardiomyozyten. Es wurden zunächst Ko-Kulturversuche mit MSC aus Nabelschnurblut durchgeführt, die derzeit auf humane CD133+ übertragen werden. Außerdem wird eine Nachweismethode (Western Blot) zur proteinchemischen Charakterisierung von posthypoxischen Kardiomyozyten etabliert.

Die Medizinische Hochschule Hannover (PD Dr. Ingo Kutschka, Dr. Andreas Martens) untersucht die Injektionseffizienz und Biodistribution von Stammzellen nach intramyokardialer Injektion mit dem Ziel einer Verbesserung durch Trägersubstanzen (Fibrinogen). Die Untersuchungen wurden zunächst an iPS-Linien durchgeführt und werden derzeit auf humane CD133+ übertragen.

Die Miltenyi-Biotec GmbH (Dr. Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels) baut eine miRNA-Plattform zur Analyse von CD 133+ (Microarrays + realtime PCR) auf. Damit soll der Vergleich von miRNA-Profilen verschiedener Spender als Referenz für Profile aus den Patientenproben der PERFECT Studie möglich werden. Diese Methoden konnten inzwischen etabliert werden. Desweiteren soll ein transgenes Mausmodell etabliert werden.

Forschungsprogramm CD 133+

Die Wirkmechanismen und die Sicherheit der kardialen Stammzelltherapie wird am Beispiel der CD133+ Stammzellen untersucht. Dazu wird einerseits an einer Verbesserung der Isolationsmethoden von Stammzellsubpopulationen aus dem Knochenmark gearbeitet. Außerdem wird die Rolle von miRNA in der Stammzelldifferenzierung untersucht sowie die Effekte verschiedener Gene/Proteine auf das „Recruitment“ von Stammzellen ins Herz in vitro und in vivo analysiert. Dafür sind neue Methoden zur Untersuchung der Stammzellfunktion zu etablieren. Drei Arbeitsgruppen des RTC befassen sich mit diesen Themen: die Gruppe Grundlagenforschung (Genom/Proteomforschung), Begleitforschung (Tumorsicherheit/Tiermodelle) sowie eine Nachwuchsgruppe zur Stammzelldifferenzierung. 

Teilprojekte der Gruppe „Grundlagenforschung“ (Genom/Proteomforschung)

G1: Vergleichende Analysen der Sekretome von CD133+/ CD271+ Stammzellen aus verschiedenen humanen Knochenmarkspenden
Teilprojekt Leitung: Dr. Cornelia Lux
Mitarbeiter: Peter Mark

Projektziel: Sekretierte Proteine von CD 133 + und CD 271+ positiven Zellen werden verglichen. Ziel ist einer besserer Charakterisierung der jeweiligen Zellen sowie eine Klärung der Rolle zellspezifischer Proteine für die kardiale Regeneration.

G 2: Funktionelle Analyse von ausgewählten Kandidaten-Genen oder Proteinen in in vitro Systemen
Teilprojekt Leitung: PD Dr. Nan Ma
Mitarbeiter: Dr. Dario Furlani, Dr. Lailiang Ou, Erik Pittermann, Yue Zhang

Projektziel ist die Untersuchung ausgewählter funktionaler Proteine, die das Stammzell-Homing ins Herz beeinflussen bzw. verbessern.

G3: Evaluierung der biologischen Signifikanz und der molekularen Effekte der ausgewählten Kandidaten-Gene und Proteine in NOD-SCID Tiermodellen
Teilprojekt Leitung: Dr. Jun Li
Mitarbeiterin: Marion Ludwig

Projektziel: Charakterisierung von CD117+AT2R+ Zellen – isoliert aus infarzierten Mäuseherzen – und deren Transdifferenzierung in Herzzellen. Es soll erstmalig gezeigt werden, dass Herzzellen durch die Fusionierung von Stammzellen gebildet werden können. Die myokardiale Regeneration könnte somit durch eine Zellimplantation beschleunigt werden.

G4: Entwicklung eines neuen homologen Untersuchungsmodells der CD133+ Knochenmarkstammzellen in der Maus
Teilprojekt Leitung: Peter Mark
Mitarbeiterin: Anita Tölk

Projektziel: Als Äquivalent zu humanen CD 133+-Zellen werden Subpopulationen von ckit+ Zellen der Maus untersucht. Diese werden im Rahmen des Projektes isoliert und charakterisiert, um ein homologes Maus-Modell zu etablieren.

Teilprojekte der Gruppe „Begleitforschung“ (Tumorsicherheit/Tiermodelle)

B1: Vergleichende Analysen der Migrationskapazität in vitro und in vivo von CD133+/CD34+: Aufbau neuer Untersuchungsmethodiken der Stammzellfunktion
Teilprojekt Leitung: Dr. Cornelia Lux
Mitarbeiter: Dr. Peter Donndorf, Michael Laupheimer, Dritan Husseini , Peter Mark

Projektziel ist die Etablierung von Modellen zur Untersuchung der SDF-1 abhängigen Migration von CD133+ Zellen in vitro (Boyden chamber) und in vivo (Cremaster Muskel Modell).

B2: Bestätigung der Tumorsicherheit und Untersuchungen der Gewebetoxizität in Tiermodellen; Etablierung von Prüfsystemen und Standardparametern
Teilprojekt Bearbeitung: PD Dr. Nan Ma

Projektziel ist die Identifikation des Tumor-Potenzials von CD 133+-Zellen für den Nachweis der Sicherheit für die Anwendung am Menschen.

Teilprojekte der „Nachwuchsgruppe“ (Stammzelldifferenzierung)

N1: Entwicklung und/oder Optimierung der miRNA-Stammzell-Microarray-Technologie
Teilprojektbearbeitung: Peter Mark

Projektziel ist die Erstbeschreibung des gesamten miRNA Expressionsmusters von CD133+ nach Vorbehandlung oder im Vergleich zu anderen Stammzellen.

N2: Identifikation von microRNA-Entwicklungsbiomarkern und Expressionsmustern in Stammzellen Teilprojekt Leitung: Peter Mark
Mitarbeiterin: Dr. Cornelia Lux, Antje Müller

Projektziel  ist die Untersuchung spezifisch regulierter miRNA aus CD 133+ hinsichtlich ihrer Wirkung auf Differenzierung bzw. Angiogenese mit dem Ziel einer Wirkverstärkung von CD133+.

N3: Therapeutischer und/oder diagnostischer Wert von microRNA in kardiovaskulärer Erkrankungen
Teilprojekt Leitung: Dr. Wenzhong Li
Mitarbeiter: Yue Zhang, Weiwei Wang

Projektziel: Um die therapeutische Wirkung unterschiedlicher miRNAs aus CD 133+ Zellen auf das infarzierte Herz systematisch zu erkunden, werden Zellen mit miRNA transfiziert und im Tiermodell getestet.

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3. Verbundvorhaben „Entwicklung und Qualitätssicherung neuer Stammzelltherapien unter Einsatz hämatopoetischer (CD133+) und mesenchymaler (CD271+) Stammzellen zur Verbesserung der Regenerationsfähigkeit des Herzens“

Laufzeit: 01.01.2011–31.12.2013

Projektleiter: Prof. Dr. med. G. Steinhoff
Mitarbeiter: Dr. Cornelia Lux, Ralf Gäbel, Marion Ludwig, Anita Tölk

Ziel des Verbundvorhabens ist es, die erste Generation von Stammzelltherapien am erkrankten Herz unter strengen wissenschaftlichen Kriterien zu entwickeln, Erkenntnisse über die Wirkungsweise zu gewinnen und die notwendigen Vorbereitungen für den Marktzugang zu treffen. Dieses beinhaltet die Etablierung der Therapie mit den bereits eingesetzten Stammzellprodukten (CD133+-Präparationen) als „Goldener Standard“ durch Anwendung auf andere Herzerkrankungen und ein begleitendes Forschungsprogramm. Um die Entwicklung weiterer therapeutischer Ansätze vorzubereiten, sollen vielversprechende Stammzellsubpopulationen wie mesenchymale Stammzellen hinsichtlich ihres Potenzials für kardiale Therapien untersucht, und Möglichkeiten einer Stammzellwirkung im Herzen durch „Genetic Engineering“ weiter verbessert werden. Darüber hinaus sollen grundlegende Untersuchungen zu den Regenerationsmechanismen durchgeführt, sowie Erkenntnisse zum Einfluss einer Stammzellapplikation auf die Regeneration des Herzmuskels gewonnen werden.

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