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 Was sind Stammzellen?
Stammzelltherapien - Stand der Forschung und Aussichten
Was ist kardiale Stammzelltherapie?
Wie gewinnen wir Stammzellen für die Therapie?
Wie ist der Stand der Entwicklung am RTC?

 
 

Was sind Stammzellen?

„Stammzellen“ sind definiert als Zellen, die sich fortwährend selbst erneuern können, also Tochterzellen bilden und die zudem die Fähigkeit besitzen, sich in verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Abhängig von der Stammzellklasse besitzen sie das Potential, sämtliche Körperzellen oder lediglich bestimmte Zelltypen hervorzubringen. Ersteres gilt insbesondere für embryonale Stammzellen letzteres für adulte Stammzellen. Mit dem Differenzierungspotenzial der Stammzellen geht somit ihr ontogenetisches Alter einher: die ontogenetisch jüngsten Stammzellen sind die embryonalen Stammzellen, aus denen später die somatischen Stamm-und Progenitorzellen („Vorläuferzellen“) entstehen.

Embryonale Stammzellen (ES-Zellen) besitzen demnach  in vivo und in vitro die Fähigkeit, in Zellen aller drei Keimblätter (Endoderm, Ektoderm, Mesoderm) und in die Zellen der Keimbahn auszudifferenzieren. Sie können somit in jeglichen Zelltyp, den es im menschlichen Körper gibt differenzieren und werden daher als pluripotent bezeichnet. ES-Zellen werden im Labor nach  in vitro Befruchtung im Embryonalstadium aus der inneren Zellmasse (ICM; auch Embryoblast genannt) der Blastozyste gewonnen. Sie können in vitro als Zelllinien etabliert werden.
Da ihre Gewinnung mit der Zerstörung eines Embryos einhergeht, führte die Arbeit an menschlichen embryonalen Stammzellen (oft abgekürzt als hES-Zellen, h = human) zu einer heftigen, bis heute anhaltenden ethischen Debatte innerhalb der Gesellschaft. Der Gesetzgeber hat deshalb entsprechende Arbeiten im Deutschen Stammzellgesetz (StZG) streng reglementiert und lediglich unter strengen Auflagen (Stichtagsregelung) ermöglicht. Die Herstellung von hES-Zellen ist in Deutschland dagegen nach dem Embryonenschutzgesetz (ESchG) grundsätzlich verboten.

Adulte Stammzellen
Während embryonale Stammzellen aus dem frühen Embryo stammen, sind auch im erwachsenen (adulten) Körper noch in zahlreichen Geweben Stammzellen vorhanden, jedoch mit stärker eingeschränktem Differenzierungspotential („Multipotenz“). Aus diesen Zellen können über die gesamte Lebensdauer des Organismus spezialisierte Zellen gebildet werden.
Diese adulten, multipotenten Stammzellen finden sich insbesondere in Geweben wie Knochenmark, Haut, Fettgewebe aber auch in Gehirn, Leber, Speicheldrüse, Haarwurzeln und anderswo. Sie besitzen in Zellkultur im Vergleich zu embryonalen Stammzellen üblicherweise, eine geringere Selbsterneuerungskapazität und ein deutlich eingeschränktes Differenzierungspotenzial. Eine keimblatt-übergreifendende Differenzierung („Transdifferenzierung“) bestimmter adulter Stammzelltypen wurde in verschiedenen Studien beschrieben, bleibt jedoch umstritten.

Adulte Stammzellen finden sich in jedem Individuum, so dass sie als körpereigene, d.h. „autologe“ Zellen für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur Verfügung stehen und somit eine Immunabstoßung im Gegensatz zu ES-Zellen unwahrscheinlich ist. Zudem geht man davon aus, dass eine tumorigene Entartung adulter Stammzellen weniger wahrscheinlich ist. Sie wurde bei der klinischen Verwendung von adulten Stammzellen bisher nicht beobachtet.

Künstlich reprogrammierte Stammzellen („Induzierte pluripotente Stammzellen“)
Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka gelang 2006 erstmals für adulte, ausdifferenzierte Zellen aus Mäusen und 2007 für entsprechende menschliche Zellen die Umwandlung in sog. induzierte pluripotente Stammzellen (iPS). Dafür wurden die Gene Oct-4, Sox-2, c-Myc und Klf-4 über Viren in die Zellen eingebracht. Die Zellen wurden dadurch in den Zustand der Pluripotenz, also einen quasi-embryonalen Zustand zurückversetzt. Aus den künstlich reprogrammierten Stammzellen konnten die Forscher – analog zu ES-Zellen - in der Petrischale ausdifferenzierte Zellen, z. B. Herzmuskel- und Nervenzellen gewinnen. Für diese bahnbrechende Entdeckung erhielt Yamanaka im Jahr 2012 den Medizin-Nobelpreis. Wie die adulten Stammzellen können auch iPS-Zellen autolog und somit patienten-spezifisch gewonnen werden. Kürzlich wurde in Japan die erste Patientenstudie mit solchen Zellen gestartet, diese zielt auf die Behandlung von Makula-Degeneration ab. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob iPS-Zellen zukünftig tatsächlich den Sicherheitsanforderungen für die Therapie genügen können, da bei allen pluripotenten Zelltypen bisher eine tumorigene Entartung nicht ausgeschlossen werden kann.

Letzteres erhofft man sich von der direkten Programmierung von differenzierten Zellen - wie z.B. Fibroblasten - in Herzmuskelzellen. Dieses hochaktuelle Forschungsfeld brachte seit der grundlegenden Arbeit der Gruppe um D. Srivastava (2010) einige wichtige Publikationen hervor. Das Prinzip beruht hier auf der Umwandlung der Zellen in den neuen Zelltyp unter Vermeidung des pluripotenten Status einer iPS-Zelle.  Unsere Arbeitsgruppe befaßt sich derzeit mit der Entwicklung neuartiger Programmierungsstrategien, welche die bisher verwendeten viralen Vektoren umgehen.

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Stammzelltherapien – Stand der Forschung und Aussichten

Selbstheilungskräfte – also  Regeneration – kann der Körper nur bis zu einem bestimmten Grad aufrechterhalten. Nach aktuellem Stand der Forschung besitzen Organe wie das  Knochenmark, die Leber und der Darm eine hohe Regenerationsfähigkeit aufgrund einer ständigen Zellerneuerung, die auf die in ihnen enthaltenen Stammzellen zurückzuführen ist. Weit weniger regenerationsfähig sind Organe wie das Herz und das Gehirn. Mittels Stammzelltherapien sollen funktionsgestörte Zellen durch das Einbringen von Stammzellen „ausgetauscht“ werden. Das bedeutet, die Stammzellen differenzieren sich „in vivo“ zu den Zielzellen oder aber sie regen das umliegende Gewebe an (parakrine Effekte), funktionsfähige Zellen zu bilden. Aufgrund der vorherrschenden Gesetzeslage zu embryonalen Stammzellen wurde in Deutschland der Forschungsschwerpunkt im klinischen Bereich auf die adulte Stammzelltherapie gesetzt. Der Durchbruch für die erste Stammzelltherapie wurde bereits 1969 gelegt – die Knochenmarktransplantation bei Leukämieerkrankung. Für die Schließung chronischer Wunden werden beispielsweise Stammzellen aus der Haarwurzelscheide zur Entwicklung von Hautzellen genutzt, die entstandenen Hautläppchen werden dann auf die Wunde des Patienten zum Anwachsen aufgelegt. Besonders vielversprechende Ergebnisse gibt es im Bereich der Herz- und Gefäßkrankheiten, bei denen zumeist Stammzellen aus autologem Knochenmark eingesetzt werden. Hier ist die Entwicklung bereits auf dem Weg zu einer standardisierten therapeutischen Anwendung. Eine generelle Erstattungsfähigkeit durch die gesetzlichen Krankenkassen ist für diese Therapien noch nicht gegeben, individuelle Erstattung in Einzelfällen ist möglich. Bisher haben nur eine Handvoll Produkte die Zulassung in Europa bzw. die Genehmigung in Deutschland  als „Arzneimittel für neuartige Therapien“ erhalten. Darunter sind einige Produkte für die Behandlung geschädigter Gelenkknorpel und ein Verfahren zur Rekonstruktion von Harnröhren aus Mundschleimhautzellen. 

 

Was ist kardiale Stammzelltherapie?

In Deutschland erleiden jedes Jahr etwa 280.000 Menschen einen Herzinfarkt, der durch den Verschluss eines oder mehrerer Herzkranzgefäße entsteht. Das umliegende Herzmuskelgewebe wird dann nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und stirbt schließlich ab. Aus eigener Kraft ist das Herz nur schlecht in der Lage, sich zu regenerieren oder das zerstörte oder geschädigte Gewebe zu reparieren. Die derzeit übliche Behandlung eines Herzinfarktes mit Bypass oder Stent kann zwar die Lebensqualität und -dauer der Patienten verbessern, jedoch die ursprüngliche Leistungsfähigkeit des Herzens nicht wieder herstellen. So leiden die Patienten oft an chronischen Folgen. Ist der Herzmuskel zu stark geschädigt, ist eine Transplantation des Organs nicht mehr zu vermeiden. Forscher konnten jetzt Herzstammzellen innerhalb des Herzmuskels auffinden, doch kommen sie nur in geringer Anzahl vor und sind nicht in der Lage bei schweren Erkrankungen wie dem Herzinfarkt, den geschädigten Herzmuskel zu regenerieren. Das „nachwachsende Herz“ ist zurzeit noch eine Vision. Um diesem Ziel näher zu kommen, werden verschiedene Forschungsansätze verfolgt. So konnte gezeigt werden, dass sich embryonale Stammzellen von Mäusen und Menschen durch Zugabe von Wachstumsfaktoren in Herzmuskelzellen differenzieren und damit möglicherweise später einmal die abgestorbenen Herzmuskelzellen ersetzen können. 
Ein innovativer Behandlungsansatz, der es bereits in die klinische Prüfung und die therapeutische Anwendung geschafft hat, ist die Stammzelltherapie mit patienteneigenen (autologen) Knochenmarksstammzellen, die in die geschädigten Bereichen des Herzmuskels eingebracht werden, um dort das zerstörte oder geschwächte Gewebe zu ersetzen oder zu regenerieren.
 
An unserer Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie in Rostock wurde eine Therapie entwickelt, bei der Patienten, die sich nach Herzinfarkt einer Bypass-Operation unterziehen zusätzlich mit körpereigenen Stammzellen behandelt werden. Dazu werden bestimmte Stammzellpopulationen aus dem Knochenmark des Patienten isoliert und während der Bypass-Operation direkt intramyokardial („in den Herzmuskel“) in die geschädigten Bereiche des Herzmuskels injiziert. Die Stammzellpopulation, die für die Rostocker Therapie verwendet wird, ist durch  den Marker CD133 auf der Oberfläche der Zellen gekennzeichnet.

 

 
Herzinfarkt: die betroffenen Bereiche des Herzmuskels können sich nicht allein regenerieren.
 

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Wie gewinnen wir Stammzellen für die Therapie?

Am RTC werden alle eingesetzten Stammzellpräparate nach geltendem Arzneimittelrecht hergestellt. Dabei werden die Anforderungen der „Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung“ (AMWHV) zur Anwendung der „Guten Herstellungspraxis“ (GMP) und der bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft geforderten „Guten Fachlichen Praxis“ (GFP) erfüllt.  Derzeit lassen wir alle Stammzellprodukte bei Herstellern mit entsprechender Autorisierung fertigen.
Verkürzte Herstellzeiten durch weitgehend automatisierte Prozesse haben unser Interesse auf die Eigenherstellung von Stammzellprodukten gerückt. Mit solchen GMP-gerechten Verfahren werden wir demnächst im „Point of Care-Verfahren“ selber herstellen. Dafür wurden OP-nahe Herstellräume gemäß den Vorgaben der „Guten Herstellpraxis“ eingerichtet und entsprechendeein System zur Qualitätssicherungmaßnahmen etabliert. Anträge auf Herstellerlaubnis werden wir in Kürze bei der zuständigen Landesbehörde einreichen.   
 

 
   

Prinzip der Stammzellisolation am Beispiel der CD133+-Stammzellen mit dem CliniMACS-Verfahren der Firma Miltenyi Biotec:

Ausgangsmaterial für die CD133+-Isolation ist autologes Knochenmark aus dem Beckenkamm des Patienten, welches im OP entnommen wird. Nach dem Abzentrifugieren von Plasma und Erythrozyten folgt die Zellseparation der gewünschten Stammzellpopulation mit Hilfe von spezifischen Antikörpern, die mit Magnetpartikel versehen sind. CD133-Antikörper binden nur an Stammzellen, die den Marker CD133 tragen. Beim Durchlauf durch eine Magnetsäule bleiben die Magnetpartikel mit den über den Antikörper gebundenen CD133+-Stammzellen an der Magnetsäule haften und können so in einem nächsten Schritt – befreit vom Rest der Zellsuspension – isoliert werden. Die isolierten CD133+-Stammzellenpräparation werden in Plasma oder Serum aufgenommen und nach Prüfung und Freigabe dem Arzt für die Therapie übergeben. 

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Wie ist der Stand der Entwicklung am RTC?

PERFECT – erste Phase III-Stammzellstudie zur Herzregeneration

Autologe Stammzellprodukte zum Einsatz am Herzen sind als Arzneimittel für neuartige Therapien klassifiziert und unterliegen den strengen Vorschriften des Arzneimittelrechts. Damit sind vor dem „In-Verkehr-bringen“ Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die Anwendung am Menschen nachzuweisen. Bereits im Zeitraum 2001-2005 wurden in Rostock klinische Phase I/II-Studien zum Nachweis von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der intramyokardialen Stammzelltherapie nach Herzinfarkt mit Applikation von CD133+ Knochenmarkstammzellen parallel zur Bypass-Operation durchgeführt. In diesen konnten Sicherheit und erste Hinweise auf eine signifikante Verbesserung der Herzpumpleistung aufgezeigt werden. In Folge  wurde 2009 die erste randomisierte, doppeltblinde, multizentrische, klinische Phase III-Studie   PERFECT in Rostock initiiert , mit der systematisch der Beleg von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit  erbracht werden soll. Die Studie, an der insgesamt sechs renommierte Herzzentren in Deutschland mitwirken, wird nach den international anerkannten Regeln der „Guten Klinischen Praxis“ (  GCP: Good Clinical Practice) durchgeführt.

Forschungsprogramm zur PERFECT-Studie

Zusammen mit dem Deutschen Herzzentrum in Berlin, der Medizinischen Hochschule Hannover und der Firma Miltenyi Biotec GmbH führen wir in einem Begleitforschungsprogramm zur PERFECT-Studie weitergehende Forschungsarbeiten zu  den Wirkmechanismen der kardialen Stammzelltherapie mit CD133+ Stammzellen  durch. Es soll herausgefunden werden, was für den Erfolg der Stammzelltherapie am Herzen verantwortlich ist. Das Programm umfasst unter anderem die folgenden Punkte:
•    CD133+-Stammzell-Qualitätsanalysen
•    Analyse von Oberflächenmarkern der CD133+-Stammzellen
•    Untersuchungen zur Stammzellrekrutierung und –funktion zu unterschiedlichen Zeitpunkten
•    Angiogenese Untersuchungen in vitro und in vivo
•    Analyse von miRNA als Biomarker in peripherem Blut und CD133+-Stammzellen
•    Biodistributionsanalysen
Nach Entblindung der Studie PERFECT soll überprüft werden, ob Korrelationen mit den hier erhobenen Daten aufgefunden werden können.

Patientenversorgung

Nahezu 200 Patienten wurden an unserer Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie in Rostock mit Stammzellen behandelt – eine innovative Therapie, die hier bereits von den Krankenkassen anerkannt wird. Patienten mit folgenden Krankheitsbildern können hier schon heute schon die Therapie in Anspruch nehmen:
•    nach einem Herzinfarkt, wenn eine Bypass-Operation notwendig ist;
•    bei deutlichen Einschränkungen der Pumpfunktion des Herzens, nachgewiesen durch eine MRT-Untersuchung;
•    bei Herzinsuffizienz als Folge einer ischämischen Herzkrankheit, wenn sich das geschädigte Muskelgewebe im Herzen genau lokalisieren lässt.
Nach der Operation profitieren die Patienten an umfangreichen Nachuntersuchungen und werden lebenslang pseudonymisiert in einem Register geführt.  

Stammzell-Register

Am RTC wurde ein Register zur Langzeitnachsorge Stammzell-behandelter Herzpatienten  etabliert, in das Daten aller Patienten eingetragen werden, die in Rostock im Rahmen ihrer Therapie oder bei klinischen Studien Stammzellen erhalten haben. Die damit gewonnenen Daten dienen der Sicherheit der Anwendung von Stammzellprodukten im kardiovaskulären Bereich (Therapievigilanz).
Die systematische Auswertung der Langzeitdaten wird für eins „Gute Vigilanz-Praxis“ (GVP)- Monitoring genutzt, mit dem Erkenntnisse zu Langzeit-Wirksamkeit und -Verträglichkeit der neuartigen Therapien gewonnen werden. Darauf aufbauend sollen Vorschläge für Standardisierung und Qualitätssicherung erarbeitet werden, die zur Erstellung von Leitlinien für die Stammzell-Therapie bei kardiovaskulären Erkrankungen dienen können. Vorrangig jedoch sind die Auswertungen wichtig für die Sicherheit unserer Patienten und die Weiterentwicklung und Optimierung unserer Therapien.
Das Register wurde web-basiert aufgebaut damit sich andere Zentren anschließen können. Im Rahmen der PERFECT Studie verfolgen wir das Ziel, die Patienten aus allen sechs  Zentren der „Kompetenzliaison“ im Rahmen von GVP in das Register einzutragen.
Das RTC wird sich zukünftig verstärkt dem Feld Vigilanz/Versorgungsforschung widmen und das Gespräch mit Behörden, Krankenkassen und weiteren Partnern suchen.
 

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Impressum Das RTC wird gefördert durch das BMBF und dem Land MV mit Mitteln aus den Strukturfonds der EU.